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Nos dias 17 e 18 de agosto, realizamos o “FOXG1 Science Symposium 2020” como um evento virtual, e não na Universidade de Buffalo, conforme planejado originalmente. Enquanto perdemos a chance de nos reunirmos pessoalmente, o lado positivo foi um público que superou nossas expectativas, com mais de 300 participantes.
Foi um evento verdadeiramente notável, com informações novas e ricas, assim como um consórcio crescente de cientistas, executivos da indústria, cuidadores e mais, todos focados no caminho em direção a terapias para a síndrome FOXG1.
Muito do conteúdo, incluindo sessões de perguntas e respostas, está disponível para assistir aqui. Observe que extraímos a maioria das apresentações devido a informações confidenciais ainda não publicadas.
Dia um:
Comecei o primeiro dia com uma visão geral do objetivo singular da FOXG1 Research Foundation: encontrar uma cura para a síndrome FOXG1 para todas as crianças afetadas em todo o mundo. Percorremos um longo caminho desde que começamos em setembro de 2017!
Clique no meu Bem-vindo para ver uma visão geral de nossa estratégia e pesquisa.
Temos orgulho de aprender com os melhores líderes de grupos de doenças raras. Clique na palestra do primeiro dia para assistir à apresentação do Dr. Art Beaudet sobre o caminho percorrido para encontrar a cura para a síndrome de Angelmans.
Nosso primeiro painel, Fenótipos clínicos da síndrome FOXG1, compartilhou dados pré-publicados do Registro de Pacientes FOXG1 que tem como objetivo compreender o espectro de fenótipos (sintomas) FOXG1 que as crianças experimentam. Vemos sintomas ligeiramente diferentes dependendo da mutação genética específica do FOXG1 (deleção, missense, etc). Os pais neste painel falaram sobre sintomas clínicos, alterações de desenvolvimento e problemas comportamentais que seus filhos estão enfrentando. Enviamos um artigo com essas informações para publicação em periódicos científicos intitulado “Expandindo as correlações genótipo-fenótipo na síndrome FOXG1 resultante de um registro de pacientes”.
Os seguintes clínicos e cientistas líderes contribuíram para este estudo:
Elise Brimble, MS
Kathryn G. Reyes, BS
Orrin Devinsky, MD
Maura Ruzhnikov, MD
Xilma Ortiz-Gonzalez, MD
Ingrid Scheffer, MBBS, PhD
Nadia Bahi-Buisson, MD, PhD
Heather Olsen, MD, MSNext, ouvimos do Dr. Soo-Kyung Lee, Dr. John Mason, Dr. Michael C. Yu e Dr. Priya Banerjee no painel Biologia Básica FOXG1. Ouvimos que existe a expressão do gene FOXG1 em diferentes tipos de células no cérebro, e que o mesmo é presente na maioria dos animais (a maioria deles têm uma sequência do gene FOXG1 semelhante à dos humanos), portanto sabemos que podemos usar modelos animais como uma plataforma para estudar a biologia do FOXG1.
Os palestrantes discutiram a separação de fases de proteína arginina e líquido-líquido como novas maneiras de entender a biologia do gene FOXG1 a fim de desenvolver tratamentos. Esses tratamentos podem ajudar a controlar a função da proteína produzida pelo FOXG1.
Em seguida, mergulhamos no painel sobre Modelagem Celular FOXG1 e ouvimos o Dr. Robin Kleiman, Dr. Flora Vaccarino, Dr. Alysson Muotri e Dr. Aparna Bhaduri. Houve três conclusões principais deste painel:
O nível da dose de FOXG1 é fundamental, com evidências claras de que diferentes genes são regulados em diferentes doses. Isso pode ajudar a compreender melhor o desfecho fenotípico variável entre os pacientes.
O modelo organóide de paciente está em andamento e promete revelar insights interessantes sobre a biologia específica de cada paciente e permitir a triagem de drogas.
Embora os organóides sejam um grande recurso para modelar o cérebro humano, é importante avaliar cuidadosamente a saúde e o status de diferenciação dos tipos de células de interesse em evolução e garantir que haja uma representação saudável do que estamos tentando modelar.
A Dra. Jessica Mariani substituiu a Dra. Vaccarino na discussão de perguntas e respostas, que você pode assistir aqui.
Nosso último painel do primeiro dia, Modelagem Animal FOXG1, apresentou o Dr. Rodney Samaco, Dr. Jae Lee, Dr. Goichi Miyoshi e Dr. Corinne Houart. Dados iniciais foram compartilhados dos seis modelos de camundongos heterozigotos em desenvolvimento e de nossos modelos de peixe-zebra heterozigotos. A conclusão mais importante foi o estabelecimento inicial de um fenótipo claro (sintomas) desses modelos em comparação com o controle. Isso é pertinente porque mostra que esses animais serão excelentes modelos para testes de drogas. Esta é a primeira etapa do teste com drogas, sem um modelo correto não seremos capazes de rastrear nada. Também aprendemos que podemos ter como alvo tanto o gene FOXG1 diretamente, quanto fatores como desequilíbrio neuronal excitatório/inibitório. Isso é importante porque oferece várias maneiras de resgatar os sintomas de nossos filhos.
Dia dois:
Quando iniciamos a FOXG1 Research Foundation, não havia nenhum esforço concentrado para investir em pesquisa translacional para a síndrome FOXG1. Todas as pesquisas até então se concentraram no papel do gene FOXG1 no desenvolvimento geral do cérebro. Como uma fundação, é muito importante permanecermos colaborativos. O Dr. Soo Kyung-Lee e a Dra. Jae Lee fazem parte da nossa família FOXG1 e somos abençoados por eles continuarem a se envolver profundamente com todos os cientistas e compartilhar seus trabalhos pré-publicados.
Hoje, estamos nos aproximando de uma cura. Nos próximos dois anos, estaremos testando drogas, terapias genéticas, terapias antisense e muito mais. Algo que se tornou evidente é quão complexo é o gene FOXG1, mesmo sendo um gene tão pequeno, e quão importante é entender a biologia do FOXG1 em nível molecular e celular.
Essa compreensão da biologia FOXG1 levará a invenções e ideias.
Nossa presidente e cofundadora Nicole Johnson deu início ao segundo dia com uma história pessoal sobre sua filha Josie e, em seguida, definiu o foco do dia na ciência translacional.
Nossa sessão plenária de abertura foi centrada no processo de desenvolvimento de medicamentos para doenças raras. Queremos evitar o “vale da morte”, onde as ideias acadêmicas ficam presas e nunca chegam ao mercado. Felizmente, a Lei das Doenças Órfãs americana continua a apoiar o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras. Estamos entusiasmados com o apoio do FDA ao nosso trabalho.
Assista às apresentações plenárias sobre Como levar medicamentos órfãos ao mercado do Dr. Lewis Fermaglich do FDA e da Dra. Diana Wetmore do Harrington Discovery Institute.
Nosso primeiro painel sobre terapias potenciais para a síndrome FOXG1 apresentou o Dr. Yael Weiss, o Dr. Antonello Mallamaci, o Dr. Soo Lee e o Dr. Sylvain Lengacher. Os principais pontos são:
Em todo o espectro de mutações FOXG1, estamos vendo diferentes impactos no nível de proteína, astrogênese e outras atividades no cérebro. Isso não precisa levar a diferentes tipos de terapia por mutação, mas pode levar a diferentes níveis de dosagem e abordagens combinatórias.
A terapia ideal seria a edição genética dos defeitos de mutação, mas, uma vez que os efeitos fora do alvo ainda são uma grande preocupação (nossas crianças desenvolvendo câncer no cérebro por um tratamento, por exemplo), os microRNAs poderiam ser uma forma de modular a proteína FOXG1 e outros níveis no cérebro. Estamos vendo sucesso em experimentos em que os microRNAs estão aumentando os níveis da proteína FOXG1.
Também vemos que a superexpressão de FOXG1 pode causar um fenótipo de síndrome FOXG1 e isso está sendo estudado para nos ajudar a compreender a dosagem.
As células da glia e o metabolismo cerebral são alvos inovadores para a síndrome FOXG1. Dados pré-clínicos mostram que a regulação inibitória mediada por siRNA do FOXG1 em astrócitos afeta dramaticamente o metabolismo energético do cérebro, e a pequena molécula GP-57 pode ser a droga que usamos para fazer isso.
Para não hiper ativar os níveis da proteína FOXG1 e causar mais danos, uma abordagem combinatória pode ser muito importante. Podemos precisar estimular neurônios e astrócitos, mas ao estimular um tipo de célula poderíamos ter um impacto sobre outra que precisaria ser neutralizado.
O Dr. Soo-Kyung Lee, o Dr. David Bedwell e o Dr. Chris Ahern falaram em nosso último painel, Terapias Potenciais para Mutações Nonsense. 30% de nossos filhos têm mutações nonsense e é extremamente emocionante que tenhamos duas terapias com forte potencial no horizonte.
A primeira são compostos de leitura contínua que aumentam a frequência de supressão do códon nonsense. Atualmente, estamos testando esta biblioteca em células repórter FOXG1 HEK293 (células renais) e SH-SY5Y (células de neuroblastoma). Achados bem sucedidos serão testados em células-tronco nonsense derivadas de pacientes em modelos de camundongos. Um aspecto importante desta pesquisa é a porcentagem de supressão que podemos obter por mutação. Para isso, precisamos saber quanta proteína FOXG1 é suficiente. Esta é uma questão em que nossos pesquisadores de ciência básica estão trabalhando.
A segunda terapia potencial envolve o reparo de códons de parada usando terapia gênica de tRNA. Aqui, mudaríamos a sequência de tRNA para suprimir os códons de parada. O que aprendemos é que, se o reparo for robusto, 40-80% da expressão do tipo selvagem pode ser obtida, o que é muito maior do que um composto de leitura poderia atingir. Embora isso seja emocionante, ainda precisamos testar todos os aspectos, como entender se o tRNA causa outros efeitos indesejados.
O objetivo pode ser novamente combinacional - usando tRNA e camadas de compostos nonsense para a abordagem mais eficaz para nossas crianças com mutações nonsense.
Não perdemos tempo discutindo os esforços da terapia genética e da terapia antisense para a síndrome FOXG1. Esses estão nas fases preliminares e não há dados suficientes para compartilhar. Em nossa próxima conferência em 2021, esperamos ter um painel robusto sobre essas abordagens terapêuticas.
O segundo dia terminou com duas horas de sala de discussão envolventes para cientistas, pais e responsáveis. As conversas poderiam ter durado muitas horas e estamos ansiosos para proporcionar mais desse tipo de discussão.
Enquanto isso, estaremos compartilhando atualizações aqui neste blog e em nossa página FOXG1 Research no Facebook.
Por último, nenhum trabalho deste tipo para encontrar a cura seria possível sem doações. 80% do nosso trabalho foi financiado por doações pessoais e quase 100% das doações vão para pesquisa. Clique aqui para doar e encontrar a cura para a síndrome FOXG1!
- Letícia Piccoli Tergolina